پیموزاید با بسیاری از داروها تداخل دارد. این دارو می تواند اثر ضد پارکینسون لوودوپا را مختل کند. برای در نظر گرفتن کاهش آستانه تشنج، ممکن است لازم باشد دوز داروهای ضد تشنج افزایش یابد. 

مصرف همزمان پیموزاید با داروهایی که باعث افزایش طول QT می شوند منع مصرف دارد. در صورت سابقه آریتمی قلبی، سندرم QT طولانی، ضعف شدید CNS ،حالات كما، تیکهای صوتی و حرکتی به غیر از اختلال Tourette ،کاهش پتاسیم خون و سابقه سرطان پستان نباید از این دارو استفاده کنند. 

مصرف همزمان پیموزاید با داروهایی آنتی کولینرژیک که مهارکننده های سیتوکرومCYP450 و CYP3A4 یا CYP2D6  هستند ممنوع است.

 آنتی بیوتیکهای ماکرولید نظیر اریترومایسین، کلاریترومایسین متابولیسم پیموزاید را مهار می کنند و در نتیجه سطوح پلاسمایی پیموزاید به میزان قابل توجهی افزایش می یابد.

 همچنین برای بیماران تحت درمان با داروهای افزاینده طول موج QT، ضد قارچهای آزولی مثل فلوکونازول، کتوکونازول) داروهای مهارکننده پروتئاز نظیر ایدیناویر و ریتوناویر نباید این دارو را بکار برد.

 درمان همزمان با داروهای اعصاب نظیر کلرپرومازین و تیوریدازین باید به حداقل برسد زیرا ممکن است مستعد اثرات قلبی سمی پیموزاید باشد. 

مصرف پیموزاید با داروهای ضد تهوع مانند متوکلوپرامید خطر عوارض خارج هرمی را افزایش می دهد.

 مصرف هم زمان این دارو با مسدود کننده های کانال کلسیم ممکن است منجر به افزایش اثر دارو در کاهش فشار خون شود.

 پیموزاید با استفاده همزمان از مهار کننده های جذب سروتونین مانند سرترالین ،پاروکستین، سیتالوپرام و اس سیتالوپرام منع مصرف دارد. پیموزاید عمدتا از طریق سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 و به  میزان کمتر از طریق زیرگروه CYP 2D6 متابولیزه می شود. از آنجایی که CYP1A2 ممکن است به متابولیسم پیموزاید نیز کمک کند، تجویز کنندگان باید از تداخل دارویی با مهارکننده های این سیستم آنزیمی آگاه باشند. استفاده همزمان از داروهای مهارکننده CYP 2D6 مانند کینیدین نیز منع مصرف دارد. مهار هر دو یا هر یک از این سیستمهای سیتوکروم P450 ممکن است منجر به افزایش غلظت پیموزید در خون و افزایش طول QT شود. 

مصرف همزمان داروهایی که باعث عدم تعادل الکترولیت میشوند توصیه نمی شود. از دیورتیک ها به ویژه آنهایی که باعث هیپو کالمی می شوند باید اجتناب شود، اما در صورت لزوم دیورتیکهای نگهدارنده پتاسیم ترجیح داده می شوند. مصرف پیموزاید می تواند الکترولیتهای خون نظیر پتاسیم یا منیزیم را تغییر دهد و در حین مصرف بیمار نیز می بایست مانیتور شود.

 این دارو در بیماران مبتلا به دمانس ناشی از سایکوز که تحت درمان با داروهای آنتی سایتوتیک هستند منع مصرف دارد، زیرا می تواند سبب مرگ ناشی از ایست قلبی شود. پیموزاید باعث طولانی شدن فاصله QT می شود، بنابراین در بیمارانی که از قبل طولانی شدن QT مادرزادی دارند، یا با سابقه خانوادگی این سندرم مواجه هستند، همچنین در بیماران با سابقه آریتمی قلبی و سابقه Trade de pointes منع مصرف دارد. 

در موارد هیپوکالمی یا هیپومنیزمی یا اختلالات بالینی مهم قلبی، انفارکتوس حاد میوکارد ، نارسایی قلبی جبران نشده، آریتمی های تحت درمان با داروهای ضد آریتمی و در بیماران مبتلا به افسردگی شدید سیستم عصبی مرکزی و همچنین در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به پیموزاید یا سایر مشتقات دی فنیل بوتیل-پیپریدین یا در بیماران مبتلا به افسردگی یا سندرم پارکینسون نباید مصرف شود.

 افراد مسن مبتلا به زوال عقل که با داروهای آنتی سایکوتیک درمان می شوند در مقایسه با افرادی که درمان نمی شوند در معرض خطر کمی بیشتر مرگ قرار دارند پیموزاید برای درمان اختلالات رفتاری مرتبط با زوال عقل مجوز ندارد.

از آنجایی که بیماران تحت درمان با داروهای آنتی سایکوتیک اغلب با عوامل خطر ترومبوآمبولی وریدی مراجعه می کنند همه عوامل خطر احتمالی برای ترومبوآمبولی وریدی باید قبل و در طول درمان با پیموزاید شناسایی شده و اقدامات پیشگیرانه انجام شود.

 مصرف همزمان پیموزاید با الکل می تواند سبب افزایش عوارض جانبی دارو و خواب آلودگی شود.

 از آنجایی که آب گریپ فروت متابولیسم داروهای متابولیزه شده CYP3A4 را مهار می کند باید از مصرف همزمان آب گریپ فروت با پیموزاید خودداری شود. ECG باید قبل از شروع درمان با پیموزاید و همچنین به طور دوره ای در طول درمان انجام شود. اگر تغییرات رپلاریزاسیون طولانی شدن فاصله QT تغییرات موج T یا ایجاد موج (U) ظاهر شد یا آریتمی ایجاد شد، نیاز به درمان با پیموزاید در این بیماران باید بررسی شود آنها باید به دقت تحت نظر باشند و دوز پیموزاید آنها باید کاهش یابد یا دارو قطع شود.

 اگر QT یا QTC بیش از ۵۰۰ میلی ثانیه باشد، پیموزاید باید قطع شود. مانند سایر داروهای اعصاب در بیماران مبتلا به بیماریهای قلبی عروقی احتیاط مصرف توصیه می شود.

داروهایی که ممکن است باعث اختلالات الکترولیتی شوند، در بیمارانی که پیموزاید را طولانی مدت دریافت می کنند توصیه نمی شود و باید به عنوان یک عامل خطر در نظر گرفته شود و نظارت دوره ای الکترولیت توصیه می شود. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط مصرف توصیه می شود، زیرا پیموزاید در کبد متابولیزه می شود.